Генрих Гамлетович Мхитарян родился 21 января 1989 года в Ереване, в семье одного из лидеров ереванского «Арарата» 1980-х годов Гамлета Мхитаояна. В 1990 году Отец Маленького Генриха стал одним из первых армянских легионеров и отправился играть во Францию, куда вместе с ним переехала и его семья. К сожалению, заграничная карьера Мхитаряна-старшего оказалась недолгой, поскольку из-за тяжелой болезни он умер, и в 1996 году семья вернулась в Армению.

Генрих начал заниматься футболом в академии «Пюника». В 14 лет отправился на четырехмесячную  стажировку в бразильский «Сан Паулу». В 2006 году начал профессиональную карьеру в «Пюнике». Был одним из лидеров клуба. В составе команды стал 4-кратным чемпионом Армении, обладателем Кубка и дважды выигрывал Суперкубок Армении.

В 2009 году Генрих перешел в донецкий «Металлург». За один сезон в составе «металлургов», стал одним из лидеров команды, забив в сезоне 13 мячей. 30  августа 2010 года подписал пятилетний контракт с «Шахтер». Сумма трансфера составила 7.5 млн. долларов США. В составе «горняков» Генрих стал 3-х кратным чемпионом Украины, трижды выигрывал Кубок страны и Суперкубок Украины. В 2012 году признавался лучшим футболистом Украины. Всего в составе  «Шахтера» в чемпионате страны 72 матча, забил 38 мячей.

8 июля 2013 года Мхитарян подписал  4-летний контракт с дортмундской «Боруссией». Сумма трансфера составила 27.5 евро. 27-летний полузащитник сыграл 140 матчей и забил 44 мяча за дортмундскую команду, начиная с момента перехода из донецкого «Шахтера» в 2013 году. В прошлом сезоне он забил 23 гола и отдал 32 голевых передачи во всех турнирах. Генрих был признан лучшим игроком сезона 2015/16 по версии футболистов и был назван в составе Команды года немецкой профсоюзной организацией футболистов VDV.

Мхитарян также является лучшим бомбардиром в истории сборной Армении – на его счету 19 голов в 59 матчах, которые он забил с момента своего дебюта в 2007 году. Генрих является капитаном своей национальной команды и 6 раз признавался Лучшим игроком Армении.

6 июля 2016 года «Манчестер Юнайтед» объявил о подписании контракта с Мхитаряном сроком на 4 года с возможностью его продления еще на один сезон.